Περίληψη άρθρου:

Ερευνητές του MIT χρησιμοποίησαν βαθιά μάθηση για να εντοπίσουν μια νέα κατηγορία ενώσεων που μπορούν να σκοτώσουν βακτήρια ανθεκτικά στα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA). Οι ενώσεις αποδείχθηκαν αποτελεσματικές σε εργαστηριακά πιάτα και μοντέλα μόλυνσης από MRSA σε ποντίκια, με χαμηλή τοξικότητα έναντι ανθρώπινων κυττάρων. Η μελέτη αποκάλυψε επίσης τις πληροφορίες που χρησιμοποιούνται από το μοντέλο βαθιάς μάθησης για να κάνει προβλέψεις για τη δραστικότητα των αντιβιοτικών, οι οποίες θα μπορούσαν να βοηθήσουν στο σχεδιασμό ακόμη πιο αποτελεσματικών φαρμάκων. Οι ερευνητές εκπαίδευσαν το μοντέλο χρησιμοποιώντας δεδομένα σχετικά με 39.000 ενώσεις και χημικές δομές και στη συνέχεια χρησιμοποίησαν έναν αλγόριθμο για να κατανοήσουν πώς το μοντέλο έκανε τις προβλέψεις του.

Κύρια σημεία του άρθρου:

• Ερευνητές του ΜΙΤ ανακάλυψαν μια κατηγορία ενώσεων που μπορούν να σκοτώσουν βακτήρια ανθεκτικά στα φάρμακα χρησιμοποιώντας βαθιά μάθηση τεχνητής νοημοσύνης.
• Οι ενώσεις αποδείχθηκε ότι σκοτώνουν τον ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA) σε εργαστηριακά πιάτα και σε μοντέλα ποντικών.
• Οι ενώσεις παρουσίασαν επίσης χαμηλή τοξικότητα έναντι ανθρώπινων κυττάρων, καθιστώντας τις δυνητικά υποψήφιες φαρμακευτικές ουσίες.
• Οι ερευνητές μπόρεσαν να προσδιορίσουν ποιες πληροφορίες χρησιμοποίησε το μοντέλο βαθιάς μάθησης για να κάνει τις προβλέψεις του, βοηθώντας ενδεχομένως στο σχεδιασμό ακόμη πιο αποτελεσματικών φαρμάκων.
• Η μελέτη αποτελεί μέρος του προγράμματος Antibiotics-AI Project του ΜΙΤ, το οποίο στοχεύει στην ανακάλυψη νέων αντιβιοτικών κατά θανατηφόρων βακτηρίων σε διάστημα επτά ετών.
• Το MRSA μολύνει περισσότερους από 80.000 ανθρώπους στις ΗΠΑ ετησίως και μπορεί να προκαλέσει σοβαρές λοιμώξεις, ακόμη και θάνατο.

 Αναλυτικά το άρθρο:

Οι ενώσεις αυτές μπορούν να σκοτώσουν τον ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA), ένα βακτήριο που προκαλεί θανατηφόρες λοιμώξεις.

Χρησιμοποιώντας ένα είδος τεχνητής νοημοσύνης γνωστό ως βαθιά μάθηση, ερευνητές του MIT ανακάλυψαν μια κατηγορία ενώσεων που μπορούν να σκοτώσουν ένα βακτήριο ανθεκτικό στα φάρμακα, το οποίο προκαλεί περισσότερους από 10.000 θανάτους στις Ηνωμένες Πολιτείες κάθε χρόνο.

Σε μελέτη που δημοσιεύεται σήμερα στο Nature, οι ερευνητές έδειξαν ότι οι ενώσεις αυτές μπορούν να σκοτώσουν τον ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA) που αναπτύσσεται σε εργαστηριακό πιάτο και σε δύο μοντέλα μόλυνσης MRSA σε ποντίκια. Οι ενώσεις παρουσιάζουν επίσης πολύ χαμηλή τοξικότητα έναντι των ανθρώπινων κυττάρων, γεγονός που τις καθιστά ιδιαίτερα καλές υποψήφιες φαρμακευτικές ουσίες.

Μια βασική καινοτομία της νέας μελέτης είναι ότι οι ερευνητές μπόρεσαν επίσης να καταλάβουν τι είδους πληροφορίες χρησιμοποιούσε το μοντέλο βαθιάς μάθησης για να κάνει τις προβλέψεις του για τη δραστικότητα των αντιβιοτικών. Αυτή η γνώση θα μπορούσε να βοηθήσει τους ερευνητές να σχεδιάσουν πρόσθετα φάρμακα που θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ακόμη καλύτερα από αυτά που εντοπίστηκαν από το μοντέλο.

"Η διορατικότητα εδώ ήταν ότι μπορούσαμε να δούμε τι μάθαιναν τα μοντέλα για να κάνουν τις προβλέψεις τους ότι ορισμένα μόρια θα ήταν καλά αντιβιοτικά. Η εργασία μας παρέχει ένα πλαίσιο που είναι αποδοτικό ως προς το χρόνο, τους πόρους και τη μηχανική διορατικότητα, από την άποψη της χημικής δομής, με τρόπους που δεν είχαμε μέχρι σήμερα", λέει ο James Collins, καθηγητής Termeer Ιατρικής Μηχανικής και Επιστήμης στο Ινστιτούτο Ιατρικής Μηχανικής και Επιστήμης (IMES) και στο Τμήμα Βιολογικής Μηχανικής του ΜΙΤ.

Ο Felix Wong, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο IMES και στο Ινστιτούτο Broad του MIT και του Harvard, και η Erica Zheng, πρώην μεταπτυχιακή φοιτήτρια της Ιατρικής Σχολής του Harvard, την οποία συμβούλευε ο Collins, είναι οι κύριοι συγγραφείς της μελέτης, η οποία αποτελεί μέρος του προγράμματος Antibiotics-AI Project του MIT. Η αποστολή αυτού του έργου, με επικεφαλής τον Collins, είναι να ανακαλύψει νέες κατηγορίες αντιβιοτικών κατά επτά τύπων θανατηφόρων βακτηρίων, σε διάστημα επτά ετών.

Ο MRSA, ο οποίος μολύνει περισσότερους από 80.000 ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες κάθε χρόνο, προκαλεί συχνά δερματικές λοιμώξεις ή πνευμονία. Οι σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσουν σε σήψη, μια δυνητικά θανατηφόρα λοίμωξη της κυκλοφορίας του αίματος.

Τα τελευταία χρόνια, ο Collins και οι συνάδελφοί του στην κλινική Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health (Jameel Clinic) του MIT έχουν αρχίσει να χρησιμοποιούν τη βαθιά μάθηση για να προσπαθήσουν να βρουν νέα αντιβιοτικά. Η εργασία τους έχει αποδώσει πιθανά φάρμακα κατά του Acinetobacter baumannii, ενός βακτηρίου που βρίσκεται συχνά στα νοσοκομεία, και πολλών άλλων βακτηρίων ανθεκτικών στα φάρμακα.

Εξηγήσιμες προβλέψεις

Οι ενώσεις αυτές εντοπίστηκαν με τη χρήση μοντέλων βαθιάς μάθησης που μπορούν να μάθουν να εντοπίζουν χημικές δομές που σχετίζονται με αντιμικροβιακή δράση. Αυτά τα μοντέλα στη συνέχεια κοσκινίζουν εκατομμύρια άλλες ενώσεις, δημιουργώντας προβλέψεις για το ποιες από αυτές μπορεί να έχουν ισχυρή αντιμικροβιακή δράση.

Αυτού του είδους οι αναζητήσεις έχουν αποδειχθεί γόνιμες, αλλά ένας περιορισμός αυτής της προσέγγισης είναι ότι τα μοντέλα είναι "μαύρα κουτιά", δηλαδή δεν υπάρχει τρόπος να γνωρίζουμε σε ποια χαρακτηριστικά βασίζει το μοντέλο τις προβλέψεις του. Εάν οι επιστήμονες γνώριζαν πώς τα μοντέλα έκαναν τις προβλέψεις τους, θα ήταν ευκολότερο για αυτούς να εντοπίσουν ή να σχεδιάσουν πρόσθετα αντιβιοτικά.

"Αυτό που θέσαμε ως στόχο σε αυτή τη μελέτη ήταν να ανοίξουμε το μαύρο κουτί", λέει ο Wong. "Αυτά τα μοντέλα αποτελούνται από πολύ μεγάλο αριθμό υπολογισμών που μιμούνται τις νευρωνικές συνδέσεις και κανείς δεν γνωρίζει πραγματικά τι συμβαίνει κάτω από την κουκούλα".

Αρχικά, οι ερευνητές εκπαίδευσαν ένα μοντέλο βαθιάς μάθησης χρησιμοποιώντας σημαντικά διευρυμένα σύνολα δεδομένων. Δημιούργησαν αυτά τα δεδομένα εκπαίδευσης δοκιμάζοντας περίπου 39.000 ενώσεις για αντιβιοτική δράση έναντι του MRSA και στη συνέχεια τροφοδότησαν αυτά τα δεδομένα, καθώς και πληροφορίες σχετικά με τις χημικές δομές των ενώσεων, στο μοντέλο.

"Μπορείτε να αναπαραστήσετε ουσιαστικά οποιοδήποτε μόριο ως χημική δομή και επίσης να πείτε στο μοντέλο αν αυτή η χημική δομή είναι αντιβακτηριακή ή όχι", λέει ο Wong. "Το μοντέλο εκπαιδεύεται σε πολλά τέτοια παραδείγματα. Αν του δώσετε στη συνέχεια οποιοδήποτε νέο μόριο, μια νέα διάταξη ατόμων και δεσμών, μπορεί να σας πει μια πιθανότητα ότι η ένωση αυτή προβλέπεται να είναι αντιβακτηριακή".

Για να καταλάβουν πώς το μοντέλο έκανε τις προβλέψεις του, οι ερευνητές προσάρμοσαν έναν αλγόριθμο που είναι γνωστός ως αναζήτηση δέντρων Monte Carlo, ο οποίος έχει χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει να γίνουν πιο κατανοητά άλλα μοντέλα βαθιάς μάθησης, όπως το AlphaGo. Αυτός ο αλγόριθμος αναζήτησης επιτρέπει στο μοντέλο να παράγει όχι μόνο μια εκτίμηση της αντιμικροβιακής δράσης κάθε μορίου, αλλά και μια πρόβλεψη για το ποιες υποδομές του μορίου πιθανώς ευθύνονται για αυτή τη δράση.

Ισχυρή δραστηριότητα

Για να περιορίσουν περαιτέρω την ομάδα των υποψήφιων φαρμάκων, οι ερευνητές εκπαίδευσαν τρία επιπλέον μοντέλα βαθιάς μάθησης για να προβλέψουν αν οι ενώσεις ήταν τοξικές για τρεις διαφορετικούς τύπους ανθρώπινων κυττάρων. Συνδυάζοντας αυτές τις πληροφορίες με τις προβλέψεις της αντιμικροβιακής δράσης, οι ερευνητές ανακάλυψαν ενώσεις που θα μπορούσαν να σκοτώσουν τα μικρόβια, έχοντας παράλληλα ελάχιστες αρνητικές επιπτώσεις στον ανθρώπινο οργανισμό.

Χρησιμοποιώντας αυτή τη συλλογή μοντέλων, οι ερευνητές εξέτασαν περίπου 12 εκατομμύρια ενώσεις, οι οποίες είναι όλες διαθέσιμες στο εμπόριο. Από αυτή τη συλλογή, τα μοντέλα εντόπισαν ενώσεις από πέντε διαφορετικές κατηγορίες, με βάση τις χημικές υποδομές εντός των μορίων, οι οποίες προβλέφθηκε ότι θα ήταν δραστικές κατά του MRSA.

Οι ερευνητές αγόρασαν περίπου 280 ενώσεις και τις δοκίμασαν έναντι του MRSA που αναπτύχθηκε σε εργαστηριακό πιάτο, επιτρέποντάς τους να εντοπίσουν δύο, από την ίδια κατηγορία, που φάνηκαν να είναι πολύ υποσχόμενοι υποψήφιοι αντιβιοτικοί παράγοντες.

Σε δοκιμές σε δύο μοντέλα ποντικιών, ένα για δερματική λοίμωξη από MRSA και ένα για συστηματική λοίμωξη από MRSA, κάθε μία από αυτές τις ενώσεις μείωσε τον πληθυσμό του MRSA κατά 10 φορές.

Τα πειράματα αποκάλυψαν ότι οι ενώσεις φαίνεται να σκοτώνουν τα βακτήρια διαταράσσοντας την ικανότητά τους να διατηρούν μια ηλεκτροχημική βαθμίδα στις κυτταρικές τους μεμβράνες. Αυτή η κλίση είναι απαραίτητη για πολλές κρίσιμες κυτταρικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητας παραγωγής ΑΤΡ (μόρια που χρησιμοποιούν τα κύτταρα για την αποθήκευση ενέργειας). Ένα υποψήφιο αντιβιοτικό που ανακάλυψε το εργαστήριο του Collins το 2020, η αλοϊκίνη, φαίνεται να λειτουργεί με παρόμοιο μηχανισμό, αλλά είναι ειδικό για τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια (βακτήρια με λεπτά κυτταρικά τοιχώματα). Το MRSA είναι ένα θετικό κατά Gram βακτήριο, με παχύτερα κυτταρικά τοιχώματα.

"Έχουμε αρκετά ισχυρές ενδείξεις ότι αυτή η νέα δομική κατηγορία είναι δραστική κατά των θετικών κατά Gram παθογόνων μικροοργανισμών, διαλύοντας επιλεκτικά τη δύναμη κίνησης πρωτονίων στα βακτήρια", λέει ο Wong. "Τα μόρια επιτίθενται επιλεκτικά στις βακτηριακές κυτταρικές μεμβράνες, με τρόπο που δεν προκαλεί ουσιαστική βλάβη στις ανθρώπινες κυτταρικές μεμβράνες. Η σημαντικά ενισχυμένη προσέγγιση βαθιάς μάθησης μας επέτρεψε να προβλέψουμε αυτή τη νέα δομική κατηγορία αντιβιοτικών και επέτρεψε τη διαπίστωση ότι δεν είναι τοξική έναντι των ανθρώπινων κυττάρων".

Οι ερευνητές μοιράστηκαν τα ευρήματά τους με τη Phare Bio, μια μη κερδοσκοπική εταιρεία που ξεκίνησε από τον Collins και άλλους στο πλαίσιο του προγράμματος Antibiotics-AI Project. Ο μη κερδοσκοπικός οργανισμός σχεδιάζει τώρα να προβεί σε λεπτομερέστερη ανάλυση των χημικών ιδιοτήτων και της πιθανής κλινικής χρήσης αυτών των ενώσεων. Εν τω μεταξύ, το εργαστήριο του Collins εργάζεται για τον σχεδιασμό πρόσθετων υποψήφιων φαρμάκων με βάση τα ευρήματα της νέας μελέτης, καθώς και για τη χρήση των μοντέλων για την αναζήτηση ενώσεων που μπορούν να σκοτώσουν άλλους τύπους βακτηρίων.

"Ήδη αξιοποιούμε παρόμοιες προσεγγίσεις που βασίζονται σε χημικές υποδομές για τον σχεδιασμό ενώσεων de novo και φυσικά μπορούμε εύκολα να υιοθετήσουμε αυτή την προσέγγιση για την ανακάλυψη νέων κατηγοριών αντιβιοτικών ενάντια σε διαφορετικά παθογόνα", λέει ο Wong.

Εκτός από το ΜΙΤ, το Χάρβαρντ και το Ινστιτούτο Broad, τα ιδρύματα που συνεισφέρουν στην εργασία είναι η Integrated Biosciences, Inc., το Ινστιτούτο Wyss για τη Μηχανική που Εμπνέεται από τη Βιολογία και το Ινστιτούτο Leibniz για την Έρευνα των Πολυμερών στη Δρέσδη της Γερμανίας. Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το Ίδρυμα James S. McDonnell, το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων των ΗΠΑ, το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών της Ελβετίας, το Πρόγραμμα Υποτροφιών Banting, το Ίδρυμα Volkswagen, την Υπηρεσία Μείωσης Αμυντικών Απειλών, τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ και το Ινστιτούτο Broad. Το έργο Antibiotics-AI Project χρηματοδοτείται από το Audacious Project, το Flu Lab, το Sea Grape Foundation, το Wyss Foundation και έναν ανώνυμο δωρητή.

Πηγή: Using AI, MIT researchers identify a new class of antibiotic candidates